图1：2022-12-4头颅MRI
脑膜转移 (LM) 是指恶性肿瘤细胞扩散至软脑膜、蛛网膜下腔和其他脑脊液 (CSF) 室内而引起的疾病。晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 LM 发病率占 3%～5% 且呈现上升趋势，尤其对于 EGFR 突变的患者，高达9%。脑膜转移通常发生在疾病晚期，由于缺乏有效治疗手段，NSCLC 伴有 LM的患者预后很差，中位生存时间仅为3.6~11个月左右,因此，肺癌脑膜转移的治疗成为提高肺癌长期生存率的瓶颈。
对于肺癌脑膜转移患者，基于现有治疗方法的生存获益比较有限，主要包括手术、全脑放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。三代EGFR-TKI透过血脑屏障能力强，对脑部病灶的控制优于一、二代TKI。研究证实，三代EGFR-TKIs在EGFR敏感突变的脑/脑膜转移非小细胞肺癌（NSCLC）患者中表现出显著的疗效和良好的安全性。BLOOM研究表明，160mg奥希替尼在治疗EGFR突变的脑/脑膜转移的NSCLC患者中显示出良好的效果。阿美替尼作为中国自主研发的强效且不可逆的第三代EGFR-TKI，表现出优异的血脑屏障穿透能力。
ACHIEVE研究数据显示，高剂量阿美替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC伴脑转移患者12个月iPFS率75%，CNS ORR 85.7%；ARTISTRY临床研究提示接受阿美替尼110mg/d治疗发生颅内进展的患者，阿美替尼剂量增加至165 mg/日显示初步疗效，且未见新的安全性信号，患者耐受性佳。阿美替尼循证之旅上两期内容提示阿美替尼加量或联合方案能够改善LM患者的临床症状、改善PS评分，提高生存质量的同时，延长PFS。本期循证之旅将继续解读阿美替尼在LM患者中的真实世界数据，探讨其对NSCLC治疗策略的潜在影响。
病例报告 1
High-Dose Aumolertinib Combined Intrathecal Chemotherapy for LM from EGFR Mutated NSCLC with Meningeal Symptoms as the First Symptom
高剂量阿美替尼联合鞘内化疗治疗以脑膜症状为首发症状的EGFR突变NSCLC患者
作者：王伟（重庆大学附属三峡医院）
发表平台：2023WCLC（EP12.01-24）
背景介绍
NSCLC的LM患者会出现多种症状，比如爆炸性头痛、难治性恶心和呕吐等。这些症状会表现的非常强烈，有时伴神经系统症状。因此围绕着LM的精确诊断和治疗决策仍然有许多问题仍待探索。
病例介绍
图2：2022-12-4胸腹部CT平扫
本病例是一名52岁女性患者，无吸烟史。因“头晕、爆炸性头痛伴呕吐1月余”于2022年12月4日入院。体格检查结果：ECOG PS 3分，NRS 3-6分（头部）。浅表淋巴结未触及肿大；右下肺呼吸音低，可闻及细湿啰音。腰椎穿刺压力超过250 mmH2O，脑脊液（CSF）细胞学检查可见异性细胞。患者接受了脑室穿刺+脑室Ommaya囊置入术（图3），这样可以减少腰椎穿刺的次数，便于鞘内化疗、多次脑脊液提取和送检。进一步PET扫描显示，右下叶多个肿瘤结节 （SUVmax 6.0） 和广泛转移 （SUVmax 7.3） 的示踪剂摄取增加（图2）。
通过多学科MDT会诊，该患者被诊断为肺腺癌伴多发脑膜转移、右肺门和纵隔淋巴结转移、多发骨转移（Ⅳ期）。鉴于该患者患有脑膜转移且症状明显，为积极控制病情，建议：
① 完善血液+脑脊液基因检测
② 尝试EGFR-TKI
探索性给予阿美替尼165mg/日治疗，一周后患者颅内高压、头痛、呕吐症状较前明显缓解，ECOG PS 1分。进一步基因检测提示患者存在EGFR L858R突变（血液0.78%；脑脊液41.15%）。2023年2月10日，CT检查显示胸腔积液大部分吸收，肺部病变部分缓解，脑膜病灶完全缓解。腰椎穿刺压力降至220 mmH2O。然而，CSF中癌胚抗原（CEA）水平升高至707.8 ng/mL。为进一步加强脑膜转移的局部控制，给予阿美替尼165mg联合ommaya鞘内化疗（培美曲塞30mg D1，D8），CEA水平下降至138.5 ng/mL。随后患者继续接受阿美替尼165mg治疗，并持续随访。
病例结论
该病例表明，高剂量阿美替尼联合ommaya鞘内化疗对以剧烈脑膜症状为首发症状的NSCLC脑膜转移有积极疗效，为有严重脑膜症状（头痛、恶心、颈部僵硬和呕吐）的脑膜转移患者提供了一种可行的挽救治疗策略。
病例报告 2
Long Survival in LM NSCLC Treated with Aumolertinib and Metronomic Intrathecal Pemetrexed under Dynamic Detection of CSF ctDNA
一例脑脊液ctDNA动态检测下阿美替尼联合节拍性鞘内注射培美曲塞治疗NSCLC伴脑膜转移获得长生存的病例报告
作者：Z.X.Dai, S.Q.Cui, D.Li, X.Liu, J.C.Song（大连医科大学附属第二医院，胸内科）
发表平台：2023 WCLC. EP12.01-66
背景介绍
软脑膜转移瘤（LM）由于异质性高，脑脊液（CSF）检查能更好地反映LM的基因突变情况。脑脊液ctDNA突变丰度的变化同时或更早发生于临床疾病进展，这可以及时监测耐药机制和复发趋势。因此，越来越多的患者愿意接受脑脊液ctDNA监测来指导临床治疗，例如针对颅内病变的靶向治疗。
病例介绍
患者女性，58岁，无吸烟史，无个人或家族病史。2015年6月被诊断为肺腺癌cT1bN2M0，接受右上肺叶切除和纵隔淋巴结清扫，并接受辅助化疗。基因检测未发现驱动基因突变。两年后，右侧颈淋巴结复发，病情再次进展。血液检测显示PIK3CA基因突变。遂接受化疗和放疗以维持病情稳定。
2020年11月患者感到头痛、恶心、呕吐，脑增强 MRI显示大脑镰旁部分软脑膜强化。结合脑脊液细胞学检查结果，患者诊断为LM。考虑可能存在肿瘤异质性，建议进行脑脊液 ctDNA 检测，最终发现脑转移病灶存在EGFR L858R 突变。开始服用阿美替尼（110mg，qd）和培美曲塞（0.75g d1 ivgtt，21天/周期，10个周期）,头痛迅速得到缓解。直至2021年4月脑脊液ctDNA EGFR突变丰度从22.7%增加至42.4%，鞘内注射培美曲塞作为急性加重的补充治疗。之后，当患者感到头痛或其他脑部症状时，在动态监测脑脊液ctDNA的情况下，采用节拍式鞘内注射培美曲塞来延迟肿瘤复发或进展。在此联合治疗方案下，患者实现了超过25个月的无进展生存期和良好的生活质量。
病例结论
阿美替尼联合节拍性鞘内注射培美曲塞可以提高LM的疗效并实现较长的生存时间，为患者带来高质量的生活状态。
研究数据 3
A RETrospective Study of Aumolertinib Monotherapy or Combination Therapy Treated EGFR-mutated NSCLC Patients with Leptomeningeal Metastases
阿美替尼单药或联合治疗EGFR突变的非小细胞肺癌脑膜转移患者的回顾性研究
作者：Siyuan Huang, Xingya Li（郑州大学第一附属医院，肿瘤科）
发表平台：2022 WCLC. EP08.02-069
背景介绍
脑膜转移（LM）患者病情危重、进展迅速、预后差、生存期短。该回顾性研究的目的是探索阿美替尼在EGFR突变的NSCLC脑膜转移患者治疗的有效性和安全性。
研究介绍
该单中心回顾性研究共纳入11例经阿美替尼单药或联合治疗的EGFR阳性突变NSCLC脑膜转移患者，其中10例既往使用过其他EGFR-TKI，主要终点PFS，次要终点包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和总生存期（OS）。
中位随访时间为13.5个月，所有患者均进展。确诊部分缓解(PR) 6例(54.5%)，病情稳定(SD) 3例(27.3%)，ORR为54.5% (6/11)，DCR为100%(11/11)，中位PFS为8.1个月。亚组分析中，19del和L858R患者的中位PFS分别为11和7.6个月,EGFR突变合并TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53的患者中位PFS为7.3个月，不合并TP53患者的中位PFS为11个月。安全性上，仅1例患者发生了≥3级不良反应。
研究结论
阿美替尼单药或联合治疗在EGFR突变晚期非小细胞肺癌LMs患者中表现出良好的临床获益，为阿美替尼治疗脑膜转移的患者提供参考，需要前瞻性研究进一步的验证。
软脑膜转移(LM)作为EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)的一种严重并发症，治疗方案有限，预后不佳，仍是一个未被充分满足的医疗需求。脑膜转移会导致严重的神经系统症状，如头痛、恶心、呕吐、视力障碍和认知功能下降，严重影响患者的生活质量，因此治疗上极具挑战性。本文中的真实世界研究数据和病例报道均提示阿美替尼在NSCLC脑膜转移患者中具有良好的疗效和安全性，无论是单药、加量或联合治疗都可以为患者带来不同程度的临床获益，同时极大改善患者生活质量。期待未来有更大样本的临床研究来证实阿美替尼对脑膜转移患者的疗效，造福更多患者。此外，在联合治疗的选择上，如何与化疗和/或抗血管生成药物等更好的进行联合治疗，也值得进一步探索。
图3：2022-12-8 脑室穿刺+脑室Ommaya囊
图4：病例2 治疗时间线（PFS 25m）
图5：病例2 PFS 生存曲线
图6：研究3 阿美替尼联合治疗 LM 汇总
